Военное образование в России

Лекции по военной токсикологии. Часть 1 - ТОКСИКОКИНЕТИКА И ТОКСИКОДИНАМИКА ИПРИТОВ

2. ТОКСИКОКИНЕТИКА И ТОКСИКОДИНАМИКА ИПРИТОВ, ЛЮИЗИТА И СДЯВ КОЖНО-НАРЫВНОГО ДЕЙСТВИЯ

2.1. Токсикокинетика.

2.1.1. Всасывание. Иприты, люизит и СДЯВ кожно-нарывного действия быстро всасываются через кожные покровы, слизистые, ЖКТ, органы дыхания и уже через 5-20 минут проникают в кровь. При этом иприты не обладают местным раздражающим действием, контакт прохо­дит незаметно. Соединения мышьяка обладают сильным раздражающим местным действием. Повреждение кожных покровов, слизистых ускоря­ет всасывание этих веществ. Способность проникать в организм все­ми путями требует защиты как органов дыхания, так и кожных покро­вов, слизистых, а также проводить экспертизу воды и продовольст­вия.

2.1.2. Распределение. После поступления в кровь иприты быст­ро подвергаются обезвреживанию и уже через несколько минут его метаболиты обнаруживаются в моче. Однако установлено, что иприт после всасывания соединяется с белками крови (особенно альбуми­ном) и как бы защищается ими от инактивации. А так как эта реак­ция обратима, то он в неизменном виде поступает во все органы и ткани организма, особенно богатые липидами. Через 5-40 минут связь белков с ипритами становится необратимой и его действие на ткани прекращается. Это установлено в следующем эксперименте: прекращение кровообращения в органе или ткани на 15 минут с мо­мента введения иприта предохраняет его от поражения. Средства, уменьшающие связь иприта с белками крови, способствует его обезв­реживанию и повышают выживаемость животных в эксперименте.

Скорость исчезновения иприта и его метаболитов из крови со­ответствует скорости его нейтрализации. это говорит о том, что весь иприт находится в крови и не проникает в клетки, а воздейс­твует только на их мембраны. Однако не выяснено, каким же тогда образом он действует на внутриклеточные образования (ДНК, РНК, лизосомы и др.).

Соединения мышьяка, проникая в кровь, разносятся по всему организму, накапливаясь в паренхиматозных органах, в эритроцитах и других тканях богатых содержанием сульфгидрильных групп.

2.1.3.Метаболизм:

- окисление происходит с образованием токсичных соединений (оксидов, сульфонов, соединений мышьяковой кислоты);

- гидролиз является одним из основных путей обезвреживания этих соединений, однако в процессе гидролиза образуются продукты,

не уступающие по токсичности иприту и люизиту.

Механизм гидролиза ипритов состоит из нескольких стадий:

- первая стадия - образование нестойкого карбониевого иона;

- вторая стадия - переход карбониевого иона в сульфониевый катион, нестойкое, но очень реакционноспособное соединение, мгно­венно вступающее в дальнейшие химические реакции;

- третья стадия - образование малотоксичных соединений тио­дигликоля и соляной кислоты.

При гидролизе соединений мышьяка образуются арсеноксиды, не уступающие по токсичности исходному продукту.

Конъюгация: иприты подвергаются дехлорированию и соединению с глютатионом с образованием нетоксичных соединений (меркаптуро­вых кислот), однако отмечено, что у людей их образование идет плохо.

2.1.4. Выделение:

Уже через 10 минут после введения иприт выделяется почками как в неизменном виде, так и в виде продуктов метаболизма. Кроме того продукты метаболизма могут выделяться печенью. 2,4-Д выделя­ется в неизменном виде через почки. Период полувыведения равен 72 часам. 75% 2,4.5-Т через 24 часа выделяется почками в неизменном виде, 8% - через ЖКТ. Период полувыведения равен 3-4 часам. Диок­син выделяется почками в неизменном виде, период полувыведения составляет 1 месяц. Продукты метаболизма соединений мышьяка и сам мышьяк выделяется через ЖКТ, почки довольно интенсивно с концент­рацией 0,15-0,5 мг/л.

2.2. Токсикодинамика.

Высокая токсичность ипритов, люизита и СДЯВ кожно-нарывного действия связана с образованием промежуточных продуктов окисления и гидролиза.

2.2.1. Алкилирование ДНК происходит за счет соединения суль­фониевого (аммониевого) катиона с азотистыми основаниями, в ос­новном гуанином, и с фосфорильной группой цепи ДНК. При этом до 35-40% связей попадает на азотистые основания, а 60-65% на связи с фосфорильной группой. Одновременное связывание с двумя азотис­тыми основаниями или фосфорильными группами и белком приводит к сшиванию двух цепей ДНК по основаниям гуанин-гуанин или гуа­нин-цитозин (до 25% всех "сшивок" ДНК) или сшиванию молекулы ДНК с белком (до 75% всех "сшивок" ДНК). Особенно чувствительны моле­кулы ДНК в период деления (расхождения цепей).

Нарушение функции ДНК приводит к извращению информации, за­ложенной в ней, нарушением процессов воспроизводства, размноже­ния, синтеза белков, ферментов и тем самым жизнедеятельности клетки.

2.2.2. Алкилирование SН-групп, фенольных, карбоксильных, амино- и иминогрупп РНК, белков, ферментов приводит к нарушению их структуры и функции, что немедленно отражается на деятельности мембранных комплексов, метаболизме веществ в клетке. Нарушаются процессы тканевого дыхания, особенно страдает анаэробный гликолиз и сопряженные с ним окислительное фосфорилирование и накопление энергии.

Нарушение синтеза эндонуклеазы приводит к прекращению про­цессов восстановления (ремонта) ДНК.

2.2.3. Нарушение функций клеток приводит к их гибели, в ре­зультате в крови проявляются вещества, специфически измененные ипритом. Данные вещества обладают определенным стимулирующим эф­фектом, что было установлено в опытах на животных с перекрестным кровообращением. Если при нормальном кровообращении при введении одному животному иприта у обоих развивалась лейкопения и опусто­шения костного мозга, то при пережатом сосудистом шунте на 30-40 минут у животного, которому вводили иприт, развились те же прояв­ления, а у другого отмечалась выраженная активизация лейкопоэза. Кроме того, сыворотка крови животных, отравленных ипритом, не оказывает токсического действия на других животных, а при дейс­твии на отдельные культуры клеток вызывает выраженный стимулирую­щий эффект. В этом проявляется коренное отличие эндогенной токсе­мии при поражении ипритом от токсемии при остром лучевом воздест­вии.

Выделяют несколько фаз развития патологического процесса при ипритной интоксикации. Наиболее ярко их можно проследить на функ­ции гемопоэза:

- первая фаза - опустошения, продолжается до 1 суток, обус­ловлена торможением митотической активности и гибелью клеточных элементов. Однако процессы продукции новых элементов еще не утра­чены;

- вторая фаза опустошения продолжается 1-3 суток, отмечается интенсивным выбросом в кровь зрелых элементов, резким снижением либо полным прекращением размножения клеточных элементов крови. При 2-3-х кратном исследовании крови в течение 1-1,5 суток с мо­мента поражения можно определить степень тяжести интоксикации и прогноз. Так при компенсированной гипоплазии костного мозга коли­чество лейкоцитов 2,0-3,5.10^9/л, лимфоцитов не менее 20%. Процесс носит характер средней степени поражения и заканчивается выздо­ровлением. При тяжелой степени отмечается некомпенсированная ги­поплазия костного мозга, его опустошение, однако еще встречаются молодые элементы. Количество лейкоцитов 1,5-2.10^9/л, лимфоцитов менее 20%, при правильном лечении процесс заканчивается выздоров­лением.

При крайне тяжелой степени поражения наблюдается некомпенси­рованная апластическая форма, молодых элементов в костном мозгу нет. Количество лейкоцитов 0,5-1,5.10^9/л. Как правило, наступает гибель пораженного.

На фоне развития опустошения начинается 1 фаза восстановле­ния, сопровождающаяся активной пролиферацией кроветворной ткани и выходом молодых элементов крови. Таким образом, восстановительные процессы, идут параллельно с процессом опустошения. Через 5-6 су­ток наступает вторая фаза восстановления, которая обусловлена не только активными процессами пролиферации, но и ускорением процес­сов созревания клеточных элементов.

Несмотря на особенности токсического действия ипритов, мно­гие клинические наблюдения и экспериментальные исследования гово­рят о наличии так называемого "радиометрического" эффекта. Сход­ные симптомы с острыми лучевыми поражениями следующие:

- безболезненность в момент воздействия;

- универсальность действия на все органы и ткани;

- наличие скрытого периода;

- замедление и угнетение процессов репарации;

- снижение общей резистентности и иммунитета:

Здесь нужно отметить, что аутоантитела появляются через 3 суток после отравления на фоне выраженной интоксикации и не ока­зывают решающего влияния на глубину имеющегося патологического процесса;

- кахексия, эмбриотоксический, тератогенный, канцерогенный эффекты.

В основе механизмов токсического действия люизита и какоди­ловой кислоты, необходимо отметить, что высокая биологическая ак­тивность этих соединений обусловлена наличием в их молекуле трех­валентного мышьяка. Благодаря этому, они оказывают ингибирующее действие на ферментные системы, содержащие сульфгидрильные груп­пы. В наибольшей степени страдает пируватоксидазная система, в основном один из компонентов ее - липоевая кислота, имеющая рас­положение SН-групп в положении 1,3 и являющаяся кофактором пиру­ватоксидазы. Этот фермент принимает участие в обмене пировиног­радной кислотой, его блокада приводит в результате к нарушению обмена веществ в тканях. с последующим развитием воспалитель­но-некротических изменений.

Не исключается возможность взаимодействия мышьяка с другими ферментами, содержащими сульфгидрильные группы: амилазой, холи­нэстеразой, липазой, дегидрогеназами, АТФ-азой, креатинфосфокина­зой и др. Однако в настоящее время точно определить значение ин­гибирования перечисленных ферментов в механизме его действия не представляется возможным.

Взаимодействием с сульфгидрильными группами объясняется как местно, так и общетоксическое действие люизита и какодиловой кис­лоты. Известно, что ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, принимают участие в обмене веществ, в проведении нервных импуль­сов, в сокращении мышц, в проницаемости клеточных мембран.

Мышьяк является сосудистым ядом, поэтому оказывает паралити­ческое действие на мелкие сосуды (их расширение), снижает тонус сосудистых стенок (коллапс), нарушает их проницаемость (отеки), целостность (кровоизлияния).