Военное образование в России

Костная ткань: гистофизиология и регенерация

КОСТНАЯ ТКАНЬ

ГИСТОФИЗИОЛОГИЯ И РЕГЕНЕРАЦИЯ

Предлагаемая лекция предназначена клинических ординаторов кафедры военной травматологии и ортопедии, а также курсантов и слушателей ФПВ, студентов ФПГВ. Её цель – восстановить знания врачей о гистофизиологии и регенерации костной ткани, улучшить качество усвоения материала и оказать действенную помощь обучающимся в процессе самоподготовки. Эффективности усвоения учебного материала будут способствовать теоретические сведения о строении, клеточно-дифферонной организации, гистофизиологии костной ткани. Учитывая особую актуальность теоретических аспектов регенерации костной ткани, в лекции изложены современные взгляды на проблему с точки зрения функционирования базисных многоклеточных единиц. Немаловажным является тот факт, что в лекции представлены результаты обобщения данных литературы данных и собственных исследований по вопросу закономерностей репаративной регенерации костной ткани после механического и огнестрельного переломов, что особенно важно для будущих врачей и практикующих травматологов-ортопедов, ежедневно сталкивающихся в своей клинической практике с различными повреждениями костной ткани. Заключает лекцию список литературы, что позволяет обратиться к первоисточникам за более детальными сведениями по данной теме.

Актуальность знаний о репаративной регенерацией костной ткани

В настоящее отмечается резкое возрастание частоты повреждений тканей и органов опорно-двигательного аппарата, в частности переломов костей. Природные и антропогенные катастрофы, бурное развитие всех видов транспорта обусловливают высокий травматизм в мирное время. Непрекращающиеся локальные вооруженные конфликты, террористические акты сопровождаются применением высокотехнологичных видов оружия, что влечет за собой возрастание санитарных потерь. Указанные обстоятельства требуют от врачей надежных результатов лечения данных категорий раненых и пострадавших, что на современном этапе развития травматологии и ортопедии невозможно без знания фундаментальных основ биологии костной ткани.

Костная ткань, согласно классификации тканей, в основу которой положена их способность к физиологической регенерации, относится к растущим тканям, содержащим в своем составе так называемый рассредоточенный камбий – малодифференцированные остеогенные клетки. В случае необходимости эти клетки могут быть мобилизованы для пролиферации и дифференцировки в костеобразующие клетки – остеобласты. Следует отметить, что значительное влияние на представления исследователей о регенерации костной ткани оказало учение А.А. Максимова о мезенхимальном резерве полипотентных клеток во взрослом организме, за счет которых происходят восстановительные процессы в опорных, соединительных и других тканях.

Для костной ткани возможна регенерация с восстановлением изначальной гистоархитектоники. По меткому выражению С.Т. Зацепина, костная ткань обладает «памятью формы», которая проявляется в морфогенезе при регенерации. Благодаря этому уникальному свойству возможна полная регенерация – реституция костного органа, что позволяет возвращать к полноценной жизни большую часть раненых и пострадавших с повреждениями костей скелета.

Вместе с тем такая органотипическая регенерация для своей реализации требует соблюдения клиницистами ряда условий, при учитывании которых регенерация костной ткани будет протекать в оптимальном режиме и обеспечит скорейшую консолидацию перелома. Это обстоятельство служит основанием к тому, чтобы врачи в достаточной степени владели основными положениями остеогистологии, использовали на практике научные достижения этой области морфологии.

Кроме того, в ряде классических руководств по травматологии, изданных в прежние годы, а также в некоторых современных монографиях вопросы происхождения, строения, гистофизиологии и регенерации костной ткани трактуются чрезвычайно вольно и зачастую противоречиво. Сотрудниками кафедр гистологии (с курсом эмбриологи), военной травматологии и ортопедии накоплен значительный опыт в изучении костной ткани. Перечисленные обстоятельства определяют  актуальность и своевременность темы настоящей лекции.

 

Строение костных тканей

Все ткани организма подразделяют на четыре основные тканевые системы: эпителиальные, соединительные, мышечные и нервные ткани. Костные ткани относятся к соединительным тканям. В группу соединительных тканей входят близкие в гистогенетическом отношении, но неоднородные по морфологии и функции ткани. Соединительные ткани включает в себя несколько разновидностей тканей: волокнистые соединительные ткани (рыхлые, плотные), кровь и лимфа, скелетные ткани, соединительные ткани со специальными свойствами (жировая, пигментная и др.). Костные ткани вместе с хрящевыми и дентиноидной составляют группу скелетных тканей.

По гистологическому строению костная ткань может быть пластинчатой (зрелой) с упорядоченным расположением волокнистых структур и ретикулофиброзной (грубоволокнистой, незрелой). Последняя характеризуется отсутствием строгой пространственной ориентации пучков коллагеновых волокон межклеточного вещества. Ретикулофиброзная костная ткань представлена главным образом в скелете плодов. У взрослых – в местах прикрепления сухожилий к костям и в зарастающих швах костей черепа.

С анатомических позиций пластинчатая костная ткань может формировать компактное и губчатое вещество кости.

Эмбриональный гистогенез костной ткани начинается на 4 неделе внутриутробного развития. Источником развития костной ткани является остеогенная мезенхима. Необходимым условием остеобластической дифференцировки мезенхимоцитов является достаточная оксигенация ткани, поэтому остеогенез всегда происходит вблизи кровеносных сосудов.

Эволюционно выработано два механизма образования костной ткани: прямой (первичный, десмальный, интрамембранный) остеогистогенез – непосредственно из клеток скелетогенной мезенхимы. Так образуются кости крыши черепа, часть ключицы. И непрямой (вторичный, энхондральный) остеогистогенез, при котором из скелетогенной мезенхимы сначала образуются хрящевые модели костей. Затем в ходе онтогенеза они замещаются костной тканью. Таким путем формируются кости конечностей, осевого скелета. Независимо от механизма остеогистогенеза костная ткань имеет единую клеточную организацию, гистоархитектонику и гистофизиологические свойства.

 

Клеточно-дифферонная организация костной ткани

Исходя из современного определения понятия «ткань», костная ткань является системой взаимодействующих клеточных дифферонов (гистогенетических рядов) и межклеточного вещества. Ведущим клеточным диффероном костной ткани является остеобластический дифферон. Вместе с клетками остеобластической линии постоянными клеточными элементами костной ткани являются остеокласты. Кроме указанных клеток костная ткань находится в динамическом взаимодействии с клетками сосудов, крови, костного мозга – эндотелиоцитами, лейкоцитами, фибробластами, ретикулоцитами, адипоцитами, клетками гемопоэза и др.; а также с элементами других скелетных тканей – хондробластами и хондроцитами.

Рассмотрим основные клеточные диффероны костной ткани – остеобластический и остеокластический.

Остеобластический клеточный дифферон

Наименее дифференцированными предшественниками остеобластов во взрослом организме являются стволовые стромальные клетки (ССК) . ССК локализуются в строме красного костного мозга и других кроветворных органов. Кроме этого, экспериментально доказано присутствие таких клеток в селезенке, лимфатических узлах и тимусе, однако они, по всей видимости, большой роли в процессах физиологической и репаративной регенерации костной ткани не играют. ССК представляют собой малодифференцированные клетки мезенхимального происхождения, обладающие способностью при определенных условиях дифференцироваться по остеобластическому пути. Морфологически ССК - это фибробластоподобные клетки, находящиеся в фазе G₀ клеточного цикла и составляющие, таким образом, регенеративный резерв костной ткани, мобилизуемый в условиях физиологической деятельности и при посттравматическом восстановлении. ССК во взрослом организме, как потомки скелетогенных мезенхимальных клеток, способны к дифференцировке не только в костные и хрящевые клетки, но и другие механоциты - фибробласты, адипоциты и гладкие миоциты. В настоящее время выявлен единственный достоверный, маркер ССК - STRO-1. ССК входят в состав так называемого кроветворного микроокружения, элементы которого, синтезируют и секретируют гемопоэтические цитокины, а также влияют на гемоцитогенез, непосредственно контактируя с бластными клетками кроветворного костного мозга.

ССК дифференцируется в остеогенные клетки, являющиеся частично коммитированными (камбиальными) в остеобластической линии дифференцировки.  Процесс дифференцировки любых клеток обусловлен изменением  уровня экспрессии той или иной группы генов под воздействием различных факторов микроокружения. Дифференцировка остеогенных клеток сопряжена со снижением транскрипции генов, кодирующих белки, которые участвуют в пролиферации и адгезии, и повышении транскрипции генов остеобласт-специфических белков. Следовательно, этот процесс сопровождается продуцированием органического матрикса, т. е. накоплением коллагенов II, III и IX типов, с переключением по мере дифференцировки на X тип. Лишь на следующей стадии дифференцировки (остеобласты) для клеток этой линии характерен синтез преимущественно коллагена I типа. Остеогенные клетки синтезируют также неколлагеновые белки костного матрикса – остеокальцин, остеопонтин, костный сиалопротеин, остеонектин, костные морфогенетические белки. Кроме того, для них характерен синтез щелочной фосфатазы.

Популяция остеогенных клеток считается неоднородной. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при культивировании фибробластоподобных клеток стромы костного мозга они могут давать начало двум типам клеток – детерминированным остеогенным клеткам-предшественникам и индуцибельным остеогенным клеткам-предшественникам . Первые для реализации своих остеогенных потенций не нуждаются в какой-либо индукции. Индуцибельные элементы проявляют остеогенные свойства только после действия определенных индукторов остеогенеза. Высказано положение, что индуцибельными к остеогенезу клетками являются периваскулоциты – клетки окружающие кровеносные сосуды микроциркуляторного русла, также индуцибельные клетки локализованы в надкостнице и экстраскелетных органах, в то время как детерминированные заключены в костях скелета.

Промежуточная стадия дифференцировки остеогенных клеток в направлении к остеобластам – преостеобласты. Это унипотентные клетки-предшественники остеобластов, составляющие пул дифференцирующихся клеток.

 

Остеобласты

Остеобласты. Остеобласты являются наиболее функционально активными клеточными элементами дифферона при остеогистогенезе. Во взрослом организме источником клеток, поддерживающих популяцию остеобластов, являются клетки рассредоточенного камбия в остеогенном слое надкостницы, эндоста, обнаруживаются они среди элементов стромы костного мозга, периваскулярных клеток. Остеобласты имеют кубическую или призматическую форму. Ядро расположено эксцентрично. По своему фенотипу остеобласты – типичные  активно синтезирующие и секретирующие клетки, причем секреция синтезированных веществ может осуществляться всей поверхностью клетки. В клетке имеется хорошо развитая гранулярная эндоплазматическая сеть, заполняющая практически всю цитоплазму, множество свободных рибосом и полисом, что свидетельствует об активных синтетических процессах происходящих в клетке. Остеобласты секретируют подавляющее большинство компонентов органического костного матрикса – коллаген I типа, щелочную фосфатазу, остеокальцин, костный сиалопротеин, остеопонтин, костные морфогенетические белки, трансформирующие факторы роста­­, тромбоспондин, остеонектин, коллагеназу и др. Все эти соединения не уникальны для остеобластов. Так, щелочная фосфатаза является изоферментом и помимо костной фракции в организме представлены печеночная, кишечная, почечная и плацентарная фракции. Остеокальцин обнаружен в дентине. Костный сиалопротеин - в дентине, цементе и гипертрофированных хрящевых клетках. Коллаген I типа способны синтезировать фибробласты волокнистой соединительной ткани, однако, кроме этого они продуцируют и коллаген III типа.  Следовательно, только совокупность биохимических признаков позволяет достоверно идентифицировать остеобласты. Высоко дифференцированные остеобласты характеризуются постепенным снижением активности щелочной фосфатазы, остеокальцина, остеопонтина и отсутствием пролиферативной активности.

Остеобластам принадлежит ведущая роль в минерализации органической основы костного матрикса. Считается, что процесс минерализации костного матрикса начинается с отложения аморфного фосфата кальция. Во внеклеточный матрикс катионы кальция попадают из кровотока, где находятся в связанном с белками состоянии. Вопрос, почему аморфный фосфат кальция осаждается именно в органическом костном матриксе, до настоящего времени не разрешен полностью. Известно, что в присутствии щелочной фосфатазы, синтезированной остеобластами, находящиеся в межклеточном веществе глицерофосфаты расщепляются с образованием фосфат-аниона. Избыток последнего приводит к локальному увеличению Са и Р до уровня, при котором фосфат кальция выпадает в осадок. Следует, однако, отметить, что подавляющая фракция минерала кости находится в виде кристаллов гидроксиапатитов. Кристаллы, как правило, образуются на коллагеновых волокнах костного матрикса. Последние имеют структурные особенности, способствующие этому процессу. Дело в том, что молекулы предшественника коллагена - тропоколлагена таким образом упакованы в волокно, что между окончанием одной и началом другой остается зазор, называемый зоной отверстий. Именно в этой зоне первоначально и откладывается костный минерал. В дальнейшем кристаллы начинают расти в обе стороны, и процесс охватывает все волокно.

Существенная роль в минерализации синтезированного органического матрикса кости принадлежит матриксным пузырькам. Такие пузырьки являются производными комплекса Гольджи остеобластов, имеют мембранное строение и содержат различные ферменты, необходимые для реакций минерализации или их ингибирования, а также аморфные фосфаты кальция. Матриксные пузырьки выходят из клеток во внеклеточное пространство и высвобождают заключенные в них продукты. Последние инициируют процессы минерализации.

Кроме биохимической системы минерализации матрикса существует и противодействующая ей, система ингибиторов минерализации, препятствующая, в частности, кальцификации межклеточного вещества волокнистой соединительной ткани.

Выстилающие кость клетки. К концу продуктивного периода остеобласты, покрывающие кость со стороны костномозгового канала, становятся плоскими и входят в состав эндоста. Такие клетки называются выстилающими. Для их обозначения так же используется ряд синонимов: покрывающие кость клетки, неактивные остеобласты, поверхностные остеоциты и др. Некоторые авторы склонны рассматривать их как камбиальные клетки костной ткани. В них мало органелл, находятся выстилающие клетки в тех местах кости, где не происходит формирования остеоида и резорбции. Для них характерны тесные контакты как между собой, так и с остеоцитами посредством отростков, проникающих в костный матрикс. Существенная роль принадлежит данным клеткам в регулировании диффузии ионов Са из кости в костномозговой канал, а также в обеспечении дифференцировки кроветворных клеток.

Остеоциты

Остеоциты представляют собой терминальную стадию дифференцировки клеток данного гистогенетического ряда. Пролиферация остеоцитов необратимо блокирована. В цитоплазме остеоцитов обнаруживаются отдельные элементы гранулярной эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, единичные митохондрии и свободные рибосомы, но ультраструктура этих клеток зависит от стадии жизненного цикла, действия на организм экзо- и эндогенных факторов. Наиболее устоявшееся мнение об их функции гласит, что остеоциты обеспечивают целостность костного матрикса за счет участия в образовании белкового и полисахаридного компонентов межклеточного вещества, в регуляции минерализации костной ткани, остеоцитарном остеолизе и обеспечении ответа на механические стимулы. Выстилающие клетки и остеоциты расположены оптимально для того, чтобы воспринимать любые изменения упругого напряжения костной ткани, и, трансформируя механические стимулы в биохимические сигналы, инициировать процессы ремоделирования в определенном её локусе. Остеоциты имеют весьма длинные (50-60 мкм при среднем размере тела клетки 15´45 мкм) контактирующие между собой отростки, расположенные в костных канальцах. Посредством отростков они так же контактируют с выстилающими клетками и остеобластами, последним отводят роль посредников сигналов в костной резорбции. Данные контакты обеспечивают переход некоторых молекул (Са²⁺, цАМФ) из клетки в клетку. Функциональным доказательством таких межклеточных связей в костной ткани может служить явление электропроводимости, а так же скоординированный ответ группы остеобластов на локальный механический или химический стимул при ремоделировании.

 

Остеокластический клеточный дифферон

Остеокласты – крупные (150 – 180 мкм) многоядерные клетки, резорбирующие костную ткань. Строго говоря, остеокласт это симпласт, то есть многоядерная структура, являющаяся результатом слияния клеток-предшественников. Совместно с остеобластами они участвуют в ремоделировании костных структур в эмбриональном, постнатальном и регенерационном остеогенезе.

Длительное время оставались не идентифицированными предшественники остеокластов. В настоящий момент не вызывает сомнений гемопоэтическое происхождение этих клеток. Считается, что моноциты, макрофаги и остеокласты имеют сходную природу и объединяются в единую фагоцитарную систему. Однако непосредственные предшественники указанных клеток различны. Так преостекласты циркулируют в крови в виде мононуклеарных клеток, достигают участков резорбции, сливаются друг с другом и дают начало остеокластам .   Большую роль в дифференцировке предшественников остеокластов играют клетки микроокружения, в том числе и ССК. Они вырабатывают колониестимулирующий фактор роста гранулоцитов и макрофагов, который в сочетании с ИЛ-1 и ИЛ-3 обеспечивает фенотипические проявления остеокластов: многоядерность, синтез тартрат-резистентной кислой фосфатазы, экспрессию кальцитониновых и витронектиновых рецепторов.

Структура остеокластов сложна (рис. 1). Различные компартменты остеокластов специализированы для выполнения определенных функций. Самый большой отдел клетки – базальная зона, в ней в составе многочисленных (5 – 20) ядер сосредоточен генетический аппарат клетки. Особое значение имеет светлая зона клетки, непосредственно контактирующая с костным матриксом. Благодаря ей, остеокласт по всему периметру плотно адгезируется к кости, создавая изолированное пространство между собой и поверхностью минерализованного матрикса. Адгезия остеокласта обеспечивается за счет ряда рецепторов к компонентам матрикса, основными из которых являются рецепторы к витронектину. Избирательная проницаемость этого барьера позволяет создавать специфическую микросреду в зоне адгезии клетки. «Рабочей» областью остеокласта является везикулярная зона, содержащая структуры со свойствами лизосом. Из неё через мембрану гофрированной каемки транспортируются, ферменты, кислые субстанции, осуществляющие декальцинацию костного матрикса, что приводит к формированию резорбционной (эрозионной) лакуны Хаушипа.

Выступающие в лакуну толстые коллагеновые волокна, лишенные цементирующего вещества, создают вид «щеточной каемки» . Такие волокна визуализированы при помощи сканирующей электронной микроскопии. Лизосомальные ферменты осуществляют протеолиз коллагена и других белков матрикса. Продукты протеолиза удаляются из остеокластических лакун трансцеллюлярным транспортом (рис. 2). В целом процесс снижения рН в лакуне осуществляется двумя механизмами: путем экзоцитоза кислого содержимого вакуолей в лакуну и благодаря действию протонных насосов – Н⁺-АТФаз, локализованных в мембране гофрированной каемки. Интересно, что обнаружить их удалось с помощью маркеров к аналогичным белкам париетальных клеток фундальных желез слизистой оболочки желудка, продуцирующих соляную кислоту. Процесс образования катионов водорода включает цепь последовательных реакций. Источником для ионов водорода служит вода и диоксид углерода, являющиеся результатом митохондриальных реакций окисления. Фермент карбангидраза катализирует данную реакцию.

Маркерами остеокластов считаются карбангидраза и тартрат-резистентная кислая фосфатаза. Последний фермент дефосфорелирует остеопонтин и костный сиалопротеин, что имеет значение в прикреплении и миграции остеокластов. Важным фенотипическим проявлением остеокластов является экспрессия рецепторов к кальцитонину. Кальцитонин, будучи гипокальциемическим гормоном, снижает мобилизацию кальция из костей путем прямого воздействия на преостеокласты и остеокласты. Под его воздействием уменьшается их количество и функциональная активность. ПТГ также реализует свое действие благодаря остеокластам. В экспериментах in vivo и in vitro показано стимулирующее влияние гормона на образование остеокластов из гемопоэтических клеток костного мозга, также он повышает активность остеокластов, выражающуюся в появлении гофрированной каемки. В результате резко увеличивается выход кальция из костей в кровь. Очевидно, что ПТГ оказывает непрямое воздействие на остеокласты, поскольку они не имеют рецепторов к этому гормону. Такие рецепторы идентифицированы на остеобластах, их и считают посредниками в этой метаболической цепи .

Характеризуя в целом основные клеточные линии костной ткани, следует отметить, что каждой из них на определенной стадии дифференцировки присущи собственные функции (схема 2). Взаимодействие между ними, точная регуляция их функционирования осуществляется как на локальном уровне, посредством межклеточных контактов и аутокринных влияний, так и на системном уровне посредством гормонов и веществ с гормоноподобным действием.

	Стадии метаболизма
	Формирование органического матрикса	Минерализация матрикса	Резорбция матрикса
клетки	ОСТЕОБЛАСТЫ
	ОСТЕОЦИТЫ
			ОСТЕОКЛАСТЫ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Схема 2. Участие клеток костной ткани в основных процессах, происходящих в кости.

 

 

 

 

 

Межклеточное вещество

 

Межклеточное вещество - костный матрикс составляет 50 % сухого веса кости и состоит из органической (25%), неорганической (50%) частей и воды (25%).

2.2.1 Органическая часть.

Почти на 95% состоит из коллагена I типа и на 5% из неколлагеновых белков. Помимо коллагена и неколлагеновых белков матрикс включает гликозаминогликаны. Органические вещества костного матрикса синтезируются остеобластами и доставляются тканевой жидкостью.

Образование коллагена включает два этапа. На первом происходит внутриклеточный синтез остеобластами предшественника коллагена – проколлагена. Далее он подвергается внутриклеточной посттрансляционной модификации. Происходит гидроксилирование пролина и лизина, гликозилирование гидроксилизиновых остатков в структуре коллагена. Проколлаген I состоит из двух одинаковых полипептидных a1-цепей и одной a2-цепи. Сборка проколлагена происходит с образованием дисульфидных связей в С-концевых областях, после чего образуется структура из трех цепей, вместе закрученных в спираль. Такая молекула называется тропоколлаген, она секретируется остеобластами во внеклеточное пространство. После секреции происходит сборка тропоколлагена – мономеров коллагена во внеклеточном пространстве. При этом, под влиянием внеклеточной лизилоксидазы, образуются характерные для зрелого коллагена межфибриллярные сшивки – пиридинолиновые мостики, далее отщепляется один С-концевой и один N-концевой пропептиды. Первый имеет молекулярную массу 100000 Да и может быть определен в сыворотке крови, что имеет значение при диагностике дегенеративно-дистрофических заболеваниях скелета.

Неколлагеновые белки костного матрикса возможно классифицировать:

- белки, осуществляющие адгезию клеток (фибронектин, тромбоспондин, костный сиалопротеин). Эти же белки способны интенсивно связываться с кальцием и участвовать в минерализации костной ткани;

- гликопротеины (щелочная фосфатаза, остеонектин);

- протеогликаны (кислые полисахариды и гликозаминогликаны – хондроитинсульфат и гепарансульфат);

- гамма-карбоксилированные (gla) протеины (остеокальцин, gla-протеин матрикса – MGP);

- факторы роста (фактор роста фибробластов, трансформирующие факторы роста, костные морфогенетические белки) – цитокины выделяемые клетками костной ткани и крови, осуществляющие местную регуляцию остеогенеза.

Коротко охарактеризуем основные неколлагеновые белки костного матрикса.

Остеонектин - гликопротеин кости и дентина, имеет высокое сродство к коллагену I типа и к гидроксиапатиту, содержит Са-связывающие домены. Поддерживает в присутствии коллагена концентрацию  Са ´ Р. Предполагается, что белок участвует во взаимодействии клетки и матрикса.

Щелочная фосфатаза. Синтез данного фермента считается одним из самых характерных свойств клеток остеобластической линии. Однако, следует учитывать, что этот фермент имеет несколько изоформ (костную, печеночную, кишечную, плацентарную). Точно механизм действия щелочной фосфатазы не установлен. Предполагается, что данный фермент отщепляет фосфатные группы от других протеинов, благодаря чему увеличивается локальная концентрация фосфора; также ему приписывают разрушение ингибитора минерализации - пирофосфата.

Остеопонтин - фосфорилированный сиалопротеин. Используется в высокоразрешающей иммуногистохимией для характеристики белкового состава матрикса, в частности поверхностей раздела, где он является главным компонентом и аккумулируется в виде плотного покрова, названного линиями цементации (lamina limitans). Благодаря своим физико-химическим свойствам регулирует кальцификацию матрикса, специфично участвует в адгезии клеток к матриксу или матрикса к матриксу. Продукция остеопонтина – одно из наиболее ранних проявлений активности остеобластов.

Остеокальцин - белок (5800 Да, 49 аминокислот) в матриксе кости, участвует в процессе кальцификации, служит маркером для оценки активности метаболизма костной ткани. Его синтез контролирует кальцитриол (1,25 - дигидроксихолекальциферол) на уровне транскрипции, кроме того, в процессе «созревания» в остеобластах подвергается витамин К-зависимому g-карбоксилированию трех остатков глютаминовой кислоты в молекуле остеокальцина. Во внеклеточном матриксе активно связывается с молекулами гидроксиапатита, небольшая часть остеокальцина при этом попадает в кровоток, где его уровень может быть определен иммуногистохимическими методами методами.

Костные морфогенетические белки (КМБ) – цитокины, относящиеся к основному подклассу трансформирующих факторов роста b. Известно, что они способны индуцировать рост костной и хрящевой тканей, а именно  воздействовать на пролиферацию и дифференцировку четырех типов клеток - остеобластов, остеокластов, хондробластов и хондроцитов. Кроме этого, морфогенетические белки блокируют миогенез и адипогенез. Показано, что остеобласты и клетки стромы костного мозга экспрессируют рецепторы КМБ I и II типов. Обработка их КМБ в течении 4-х недель вызывает минерализацию матрикса, повышение активности щелочной фосфатазы и концентрации мРНК. Показано, что КМБ распределен по коллагеновым волокнам костной ткани, в клетках остеогенного слоя надкостницы; его не много в клетках пластинчатой костной ткани и избыток в тканях зуба.

Значительна роль КМБ в процессах эмбриогенеза, причем КМБ обнаруживается со стадии гаструляции. Его влияние начинается с 7-го дня, позднее оно заключается в дозозависимом увеличение числа, размеров и минерализации остеогенных островков.

Процесс инициации эндохондрального остеогенеза способны осуществить КМБ. Есть сведения, что КМБ связывает экстрацеллюлярные компоненты костного матрикса, гепарин и активирует продукцию коллагена, что способствует регенерации кости.

В настоящее время ведутся активные биотехнологические разработки по выработке технологии клинического использования фармакологических препаратов на основе КМБ, которые были бы показаны пациентам с нарушениями консолидации переломов, дефектами костей и др.

Следует указать, что в организме помимо системы индукции остеогенеза существует и система его подавления. Так недавно описанный белок - OIP - остеогенетический ингибирующий белок является по биологическому действию антагонистом КМБ.

Неорганическая часть – в значительной части содержит кальций (35%) и фосфор (50%), образующие кристаллы гидроксиапатита – Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂, имеющие размер 20×5×1,5 нм и соединяющиеся с молекулами коллагена посредством неколлагеновых белков матрикса. Гидроксиапатит не единственная форма ассоциации кальция и фосфора в костной ткани. Кость содержит окта- , ди- и трикальций фосфат, аморфный фосфат кальция. Кроме этого в состав неорганического матрикса входят бикарбонаты, цитраты, фториды, соли Mg, K, Na и др.

 

Гистофизиология костной ткани и регуляция остеогенеза

Регуляция остеогенеза имеет три уровня: генетический, системный уровень регуляции деятельности клеток костной ткани и локальный (местный) [7]. In vitro у клеток остеобластического ряда было доказано наличие рецепторов к следующим гормонам и факторам: ПТГ, 1,25-дигидрохолекальциферолу D₃, эстрогенам, андрогенам, прогестерону, тиреоидным гормонам, инсулину, ретиноидам, простагландинам Е и Е2, фактору роста фибробластов, трансформирующим факторам роста-b, инсулиноподобном факторам роста-I –II, КМБ, эпидермальному фактору роста, тромбоцитарному фактору роста, ИЛ–1, -3, -4, -6, -8, -11, фактору некроза опухолей-a, а также фактору ингибирующему лейкемию, атрионатрийуретическому пептиду и эндотелину. Значение последних трех в остеогенезе еще мало изучено. Сведения о действии остальных на костные клетки весьма разноречивы. Приведем лишь некоторые описания действия указанных веществ.

Локальная регуляция

Локальную регуляцию осуществляет клеточное микроокружение посредством различных цитокинов, межклеточных контактов. При этом, на каждой ступени процесса дифференцировки клетка становится более чувствительной к одним факторам и менее - к другим. Факторы роста и дифференцировки – цитокины, являющиеся полипептидами, утилизирующими киназные рецепторы, оказывающие множественные действия на клетки-мишени, включая митогенез, повышение или понижение экспрессии генов, изменение полярности и секреции клеток. Большинство из них являются многофункциональными, так как вызывают разнообразные клеточные и межклеточные ответы.

На ССК наиболее значительное влияние оказывают индукторы пролиферации - митогены. Их пролиферативную активность повышают тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста.

Воздействие на дифференцировку связано с целым рядом веществ (рис.3).

 

Системная регуляция

Системная регуляция осуществляется гормонами и веществами с гормоноподобным действием. Предполагается, что гормоны способны стимулировать экспрессию остеобласт-специфичных генов. Среди основных системных факторов регуляции остеогенеза наиболее изучены ПТГ, половые гормоны; накапливаются сведении о действии метаболитов витамина D, кальцитонина, глюкокортикоидов, тиреоидного гормона, ретиноидов.

Паратиреоидный гормон – гормон, существенно влияющий на резорбцию костной ткани, путем воздействия на клетки остеогенной линии. Установлено, что клетки скелетогенной мезенхимы, остеогенные клетки, остеобласты и в меньшей степени остеоциты имеют на мембране рецепторы к ПТГ. Показано, что ПТГ стимулирует секрецию остеобластами нейтральной коллагеназы. Фермент растворяет протективный слой костного матрикса и подготавливает его поверхность для остеокластической резорбции. ПТГ снижает мРНК коллагена I типа, щелочной фосфатазы, остеокальцина и остеонектина, что in vivo проявляется замедлением формирования костной ткани.

Трийодтиронин запрещает дифференцировку остеогенных клеток и одновременно активирует функциональную деятельность остеобластов.

Рецепторы к эстрогенам имеют только остеогенные клетки дифферона. Прогестерон стимулирует их пролиферацию и дифференцировку. Наличие рецепторов к андрогенам описано у остеобластов, остеоцитов, а также у гипертрофированных хондроцитов.

Дексаметазон необходим недифференцированным клеткам для реализации остеогенных потенций. С прогрессированием же дифференцировки снижается количество рецепторов к глюкокортикоидам.

Физические факторы, к которым, прежде всего, следует причислить парциальное давление кислорода и механическое воздействие, влияют на клетки остеогенного ряда. Однако считать физические факторы самостоятельными индукторами пролиферации или дифференцировки нельзя. Представляется вероятным, что их активирующее воздействие на внутриклеточный метаболизм запускает каскад реакций и изменяет взаимодействие клеток с матриксом, благодаря чему изменяется структура и функциональное состояние клеток.

 

 

Кость как орган

Из костной ткани построены органы скелета – кости. Различают трубчатые, плоские, объемные и смешанные кости . Травматологи-ортопеды в своей практике наиболее часто встречаются с патологией костей конечностей, поэтому подробнее остановимся на тканевом строении длинных трубчатых костей.

Различные отделы длинных трубчатых костей конечностей имеют своеобразное строение. Диафиз кости представлен компактным веществом, а эпифизы губчатым. Диафизы построены из пластинчатой костной ткани, покрытой снаружи надкостницей или периостом. В периосте принято различать два слоя: наружный – волокнистый, состоящий преимущественно из волокнистой соединительной ткани; внутренний, прилегающий к поверхности кости – остеогенный или камбиальный. Последний имеет большое значение как источник клеток при консолидации перелома. Кроме того, в надкостнице расположена сеть артериальных сосудов, осуществляющих трофику поверхностной трети кортикального вещества диафиза.

Под периостом находятся наружные окружающие (генеральные, общие) костные пластинки, которые охватывают по окружности весь диафиз. Под ними начинается слой остеонов. Остеон или гаверсова система – это структурно-функциональная единица кости как органа.  Остеон представляет собой систему из 3-20 и более концентрически расположенных костных пластинок вокруг центрального канала, в котором проходят сосуды микроциркуляторного русла, безмиелиновые нервные волокна, лимфатические капилляры, сопровождаемые элементами рыхлой волокнистой соединительной ткани, содержащей остеогенные клетки, периваскулоциты, остеобласты, остеокласты и макрофаги (рис. 5). Каналы остеонов анастомозируют между собой, такие соединительные каналы носят название фолькмановских каналов. Между костными пластинками в лакунах расположены тела остеоцитов, последние по костным канальцам контактируют с отростками соседних клеток. Совокупность каналов остеонов, соединительных каналов, канальцев с отростками остеоцитов образуют канальцево-лакунарную систему циркуляции межклеточной жидкости костной ткани

Глубже расположены внутренние окружающие (генеральные, общие) пластинки. Ближе к эпифизам в костномозговой канал могут вдаваться костные трабекулы. Трабекулы губчатого вещества построены из пластинчатой костной ткани, не имеющей остеонной организации. Изнутри костномозговая полость выстлана эндостом. Эндост представляет собой динамическую структуру, образованную тонким соединительнотканным слоем, включающую выстилающие кость клетки, остеогенные клетки, остеокласты. В местах активного остеогенеза под слоем остеобластов находится тонкая прослойка неминерализованного матрикса – остеоида. Костномозговая полость содержит жировой желтый костный мозг и красный кроветворный костный мозг.

Рост костей осуществляется в детском и юношеском возрастах. Рост в толщину происходит за счет функционирования периоста. При этом клетки внутреннего слоя пролиферируют, дифференцируются в остеобласты, синтезируют межклеточный матрикс, который постепенно минерализуется и замуровывает синтезировавшие его клетки. Поскольку клетки надкостницы активно делятся, такой процесс повторяется многократно. Рост, происходящий таким образом, называется аппозиционным.

Рост костей в длину происходит благодаря наличию в переходной между диафизом и эпифизом зоне метаэпифизарной хрящевой пластинки роста. В её структуре выделяют четыре зоны. Поверхностная, обращенная к эпифизу, носит название резервной зоны. Вслед за ней, образовавшиеся клетки формируют зону пролиферации, находящиеся здесь предшественники хондроцитов непрерывно делятся. Вследствие гипоксических условий в глубоких слоях этой области, клетки испытывают кислородное голодание, гипертрофируются. Совокупность таких хондроцитов образует третью зону – зону гипертрофированных хондроцитов. Наконец метаболические нарушения приводят к гибели клетки. Погибшие хондроциты с минерализованным матриксом наблюдаются в зоне обызвествленного хряща. Со стороны диафиза сюда врастает большое количество сосудов. В условиях хорошей оксигенации остеогенные клетки, расположенные вблизи кровеносных сосудов, дифференцируются в остеобласты и формируют костные трабекулы. Поскольку такой процесс происходит с обоих концов органа, кость удлиняется пропорционально.

Процесс роста в длину является гормон-зависимым. В случае развития гормонального дисбаланса с вовлечением кальцитонина, ПТГ, метаболитов витамина D возможна преждевременная минерализация зон роста и соответствие прекращение увеличения длины кости, либо противоположный процесс  с формированием гигантизма.

Поскольку хрящевая ткань является менее механически прочной чем кость, то у детей нередки переломы в области метаэпифизов длинных костей конечностей. При этом дистальный отломок как бы «съезжает» с проксимального. В этом случае говорят о переломе по типу эпифизиолиза. При консолидации таких переломов также возможно преждевременное замещение хрящевой ткани пластинки роста костной тканью, в результате чего поврежденная кость отстает в росте от противоположной.

 

Регенерация костной ткани

В ходе онтогенеза индивидуума в тканях происходит постоянное изнашивание и гибель клеток – физиологическая дегенерация и замена их новыми – физиологическая регенерация. Физиологическая регенерация может быть внутриклеточной (обновление органелл) и клеточной (обновление клеток). Физиологическая регенерация ткани происходит путем деления клеток.

Репаративная регенерация – это восстановление ткани после того или иного повреждения. Механизмы физиологической и репаративной регенерации качественно едины, осуществляются на основе общих закономерностей. Репаративная регенерация есть в той или иной мере усиленная физиологическая  Репаративная регенерация каждого вида тканей имеет свои особенности, но всегда включает процессы распада поврежденных клеток и межклеточного вещества, пролиферацию сохранивших жизнеспособность клеток, их дифференцировку, установление межклеточных связей – интеграцию, адаптационную перестройку регенерата. Репаративная регенерация может быть полной и неполной. Полная регенерация (реституция) характеризуется возмещением дефекта тканью, полностью идентичной погибшей. Неполная репаративная регенерация (субституция) - дефект замещается плотной волокнистой соединительной тканью - рубцом. Костная ткань является уникальной тканью, в которой даже большие по протяженности дефекты могут быть восстановлены полностью.

 

Физиологическая регенерация костной ткани

В костной ткани постоянно происходят два противоположно направленных процесса – резорбция и новообразование. Соотношение этих процессов зависит от нескольких факторов, в том числе возраста. Перестройка костной ткани осуществляется в соответствии с действующими на кость нагрузками.

Процесс ремоделирования костной ткани происходит в несколько фаз, в каждую из которых ведущую роль выполняют те или иные клетки (рис. 6). Первоначально участок костной ткани, подлежащий резорбции, «помечается» остеоцитами при помощи специфических цитокинов (активация). Разрушается протективный слой на костном матриксе. К оголенной поверхности кости мигрируют предшественники остеокластов, сливаются в многоядерную структуру - симпласт – зрелый остеокласт. На следующем этапе остеокласт деминерализует костный матрикс (резорбция), уступает место макрофагам, которые завершают разрушение органической матрицы межклеточного вещества кости и подготавливают поверхность к адгезии остеобластов (реверсия). На последнем этапе в зону разрушения прибывают предшественники остеобластов, синтезируют и минерализуют матрикс в соответствии с новыми условиями статической и динамической нагрузки на кость (формирование).

Описанный выше способ перестройки характерен для губчатой кости. В ходе перестройки последовательно протекают фазы остеогенеза: активации, резорбции, реверсии, формирования (остеогенеза). Содружественное функционирование клеток осуществляется механизмом сопряжения, в основе которого лежат взаимовлияния всех задействованных клеток – остеогенных, преостеобластов, остеобластов, остеоцитов, преостеокластов, остеокластов посредством локальных сигналов виде факторов роста и других цитокинов. Одновременно в губчатом веществе всех костей скелета действуют около 15 млн. подобных клеточных групп, названных базисными (основными) многоклеточными единицами (БМЕ, Basic Multicellular Unit (BMU)) или костными ремоделирующими единицами (Bone Remodeling Unit (BRU)). Полностью цикл ремоделирования занимает около 40 дней.

Механизм физиологической регенерации компактного вещества кости также рассматривается с позиций функционирования базисных многоклеточных единиц. БМЕ формируются в локусе перестройки костной ткани и представляют собой группу из согласованно функционирующих клеток (рис. 7).

БМЕ имеет форму цилиндра с двумя конусовидными вершинами, в центре которого проходит кровеносный капилляр, окруженный остеогенными клетками. Вершина цилиндра – режущий конус, выстлана остеокластами, которые разрушают компактную кость, образуя в ней резорбционный канал. Средняя часть БМЕ – реверсивная зона, представляет собой резорбционную полость, выстланную клетками типа макрофагов и сменяющими их преостеобластами. Дистальный отдел БМЕ – замыкающий конус, выстлан остеобластами, которые заполняют резорбционный канал концентрически располагающимися  костными пластинками. Подсчитано, что одномоментно в компактном веществе функционирует порядка 20 млн. БМЕ. По существу концепция БМЕ отражает формирование новых остеонов на месте старых. Некоторые авторы склонны рассматривать БМЕ как надклеточную форму интеграции и функционирования клеточных ассоциаций – гистион.

 

 

Клеточные источники репаративной регенерации костной ткани

Поскольку для костной ткани характерен клеточный тип регенерации, то вопрос об источ-никах восстановле-ния костной ткани является весьма актуальным. Так как дифференци-рованные остео-бласты утрачивают способность к делению, то источником для формирования регенерата в случае повреждения костной ткани являются малодифференцированные клетки-предшественники, у которых функция размножения еще не блокирована. К ним относятся ССК, локализованные в строме костного мозга и экстраскелетных кроветворных органов, остеогенные клетки, находящиеся в составе внутреннего слоя периоста, каналах остеонов, входящие в состав эндоста, периваскулярные клетки.

Исходя из того, откуда происходит тот или иной участок костного регенерата в нем выделяют периостальную часть, являющуюся результатом деятельности клеток надкостницы, эндостальную часть, стабилизирующую перелом со стороны выстилки костномозговой полости и интермедиарную часть, формирующуюся непосредственно в зоне между отломками (рис. 8).

Репаративная регенерация костной ткани после механического перелома

Консолидация механического перелома может происходить двумя путями. Первичное сращение возможно при плотном сопоставлении отломков, чтобы расстояние между ними было порядка 0,1 мм .  В этом случае в условиях незначительно нарушенного кровоснабжения остеогенные клетки пролиферируют и дифференцируются в остеобласты, которые образуют в конечном итоге пластинчатую костную ткань. Именно к этому стремятся тавматологи-ортопеды, выполняя репозицию и надежную фиксацию перелома. При любом переломе участки кости, прилегающие к линии перелома, неизбежно гибнут вследствие гипоксии из-за нарушенного кровоснабжения. Чем меньше зона такого посттравматического некроза, тем лучше прогноз для первичного сращения перелома.

В случае наличия диастаза между отломками, многооскольчатых переломов консолидация происходит путем вторичного сращения с образованием массивного костного регенерата (костной мозоли). Динамика остеорепарации в этом случае проходит ряд последовательных фаз.

Фаза ранних посттравматических изменений (рис. 9 а). В момент перелома наблюдаются прямые и непрямые повреждения тканей. Разрываются кровеносные сосуды, пересекающие линию перелома. Чем больше смещение отломков, тем больше поврежденных сосудов, следовательно  больше крови изливается в межотломковую зону и формирует гематому.

На некотором расстоянии по обе стороны от линии перелома нарушенное кровообращение приводит к гибели остеоцитов в составе остеонов, о чем свидетельствуют пустые остеоцитарные лакуны, которые на границе с живой костью можно обнаружить уже через 2 суток.

Фаза регенерации (рис 9 б). Уже к концу вторых суток, клетки, представляющие собой рассредоточенный камбий костной ткани – ССК в составе стромы костного мозга, остеогенные клетки периоста, остеонов и эндоста начинают пролиферировать. В результате активного размножения камбиальных клеток надкостницы значительно утолщается её внутренний слой, постепенно формируется периостальная часть костного регенерата. К седьмым суткам вокруг перелома образуется отчетливая манжетка вокруг костных отломков. Биологический смысл её формирования заключается в том, чтобы стабилизировать перелом. Клиницистам хорошо известно, что при неудовлетворительной иммобилизации формируются гипертрофические регенераты.

Параллельно пролиферации клеток остеогенного слоя периоста происходит врастание кровеносных капилляров в регенерат, однако этот процесс значительно отстает от  стремительного увеличения клеточной массы. В условиях недостаточной оксигенации клетки центральных участков регенерата дифференцируются в относительно брадитрофную ткань – гиалиновую хрящевую.

Остеогенные клетки расположенные ближе к кровеносной сети периоста, то есть ближе к поверхности в условиях хорошего кислородного снабжения дифференцируются в остеобласты. Последние формируют балки ретикулофиброзной костной ткани. По мере роста сосудов вглубь костного регенерата улучшается кровоснабжение его глубоких частей. Перекладины костной ткани подрастают все глубже. Граничащие с ними участки хряща обызвествляются и гибнут. Их место занимает вновь образованная костная ткань. Происходит т.н. регенерационный энхондраль-ный остеогенез. Постепенно сектора занятые хрящевой тканью суживаются (рис. 9 в, г), пока не исчезают. Вся периостальная часть костного регенерата состоит из ретикулофиброзной костной ткани.

Клетки эндоста также пролиферируют, но выраженность этого процесса в костномозговом канале несколько меньше. Постепенно два отломка оказываются прочно связанными балками новой костной ткани. Существенно дополняется костный регенерат и со стороны отломков. Здесь, из периваскулярных клеток разрушенных остеонов берут начало остеобласты, которые активно строят трабекулы грубоволокнистой костной ткани.

Фаза функциональной адаптации. Для окончания костного сращения необходимо чтобы в поврежденном участке кости была восстановлена органоспецифическая структура. Процесс ремоделирования костного регенерата может продолжаться до года и более. В ходе этого процесса уменьшается выраженность периостального регенерата, губчатая кость замещается на компактную, восстанавливаются сообщения остеонов проксимального и дистального отломков, эндостальная часть регенерата резорбируется и восстанавливается проходимость костномозгового канала.

Процесс остеорепарации значительно оптимизируется при использовании стабильной фиксации костных отломков. В случае, когда сохраняется подвижность отломков, незначительные их смещения вызывают микротравматизацию регенерата и капиллярной сети, образуются новые очаги кровоизлияний. При этом активно пролиферируют клетки тканей нетребовательных к кислородному насыщению – волокнистая соединительная и хрящевые. Это обстоятельство не только увеличивает сроки сращения, но и может привести к формированию рубца в зоне перелома, образованию ложного сустава. Ускорению фазы функциональной адаптации и перестройки костного регенерата способствует дозированная нагрузка на кость.

 

Репаративная регенерация костной ткани после огнестрельного перелома

Репаративная регенерация костной ткани после огнестрельного повреждения характеризуется рядом особенностей и проходит несколько последовательных фаз.

Фаза ранних посттравматических изменений. Непосредственно после ранения в области перелома выявляется зона раневого канала, зона посттравматического некроза и перинекротическая зона. В результате воздействия ранящего снаряда диафиз оказывается разрушенным на множество костных осколков. Часть из них может быть выбита из сегмента конечности, а часть остается в мышечном массиве. Осколки могут быть как связаны с надкостницей, так и располагаться свободно. При гистологическом исследовании на третьи сутки установлено, что раневой канал заполнен гематомой, тканевым детритом, мелкими костными осколками. В зоне посттравматического некроза кости в отломках и осколках встречаются как погибшие остеоциты, так и клетки в состоянии парабиоза. К шестым суткам регистрируется выраженная макрофагальная реакция. Под действием их цитокинов в очищающийся от детрита канал врастают многочисленные пролиферирующие фибробласты, формирующие реактивно измененную соединительную ткань – грануляционную.

Фаза регенерации. К концу первой недели после повреждения в перинекротической зоне отломков начинается периостальный остеогенез. Малодифференцированные предшественники остеобластов активно пролиферируют в камбиальном слое периоста и синтезируют межклеточное вещество. Молодые остеобласты формируют ажурные трабекулы ретикулофиброзной костной ткани. Одним из основных условий успешного протекания остеогенеза является адекватная оксигенация . Наблюдается большое количество сосудов микроциркуляторного русла. Клетки, окружающие врастающие сосуды (периваскулярные клетки), являются полипотентными элементами, обладают высокой пролиферативной активностью и служат одним из источников образования сложного тканевого регенерата.

Особый интерес представляет состояние костных осколков. Крупные осколки, имеющие связь с периостом, сохраняют свою остеонную организацию. Часть остеогенных клеток в каналах остеонов, периосте остаются жизнеспособными и служат источником формирования костного регенерата. В них, равно как и в свободные костные осколки способны врастать сосуды гемомикроциркуляторного русла. Таким образом, все костные осколки интегрируются в единый костный регенерат. Научное подтверждение данного факта стало фундаментальным обоснованием концепции сберегательной первичной хирургической обработки огнестрельной костно-мышечной раны, практическое применение которой, позволило существенно улучшить анатомо-функциональные исходы лечения раненых.

Интермедиарный остеогенез проявляется к 15 суткам от момента перелома. В этом участке регенерата возможно непосредственное образование пластинчатой костной ткани. К 30 суткам тканевый регенерат носит гетероморфный характер, включающий неравномерно расположенные участки ретикулофиброзной костной ткани, гиалиновой хрящевой и волокнистой соединительной тканей. Обширные поля гиалиновой хрящевой ткани являются плацдармом для протекания регенерационного энхондрального остеогенеза .

Фаза функциональной адаптации. Эта фаза характеризуется пролонгированным течением. Через 60 – 90 суток образовавшаяся в ходе регенерации в т.ч. энхондрального остеогенеза костная ткань подвергается перестройке – ремоделированию. Формируются первичные остеоны. Начало восстановления костномозгового канала отмечается через 120 суток. Еще через 2 месяца сформированный канал заполняется элементами кроветворного и жирового костного мозга.

Таким образом, процесс посттравматической регенерации костной ткани длинных костей конечностей характеризуется выраженной стадийностью. В фазу регенерации происходит максимальная по интенсивности пролиферация предшественников костных клеток в периосте, эндосте, каналах остеонов перинекротической зоны, периваскулярном окружении. Особое значение в процессе формирования костного регенерата принадлежит костным осколкам, клетки которых способны сохранить жизнеспособность и участвовать в формировании полноценного костного регенерата . Указанное обстоятельство позволяет рассматривать их как свободные посттравматические аутотрансплантаты.

Следует указать, что протекание полноценного остеогенеза возможно лишь при обеспечении ряда условий, основными из которых являются – коррекция циркуляторных расстройств, борьба с раневой инфекцией, стабильная фиксация и максимальная оксигенация области перелома. В фазу функциональной адаптации необходимым условием для восстановления первоначальной гистоархитектоники кости как органа является типичная для неё функциональная нагрузка.

 

Реакция костной ткани на имплантат

Реакцию костной ткани на имплантат можно рассматривать как частный случай репаративной регенерации. Поскольку ортопедические имплантаты имеют различное назначение, а, следовательно, конструкцию и материал, из которого они изготовлены, то и реакция ткани на их присутствие не будет стереотипной.

По современным представлениям любой материал для изготовления имплантатов следует оценивать с учетом основных характеристик. К ним относятся биоактивность, биосовместимость, биорезистентность. Биоактивность – это действие, оказываемое на процессы жизнедеятельности клетки (дыхание, мембранный транспорт, пролиферация, дифференцировка и др.) продуктами разрушения материала, их метаболитами в зоне контакта с тканями организма. Степень выраженности этого действия простирается в диапазоне от биорезистентности до цитотоксичности.  Биосовместимость - способность материала поддерживать гистотипическую дифференцировку клеток, обеспечивающую полноценную репаративную регенерацию костной ткани. Следовательно, современный материал должен минимизировать или исключать развитие вокруг себя соединительнотканной капсулы. Биорезистентность – это способность материала противостоять в расчетном интервале времени комплексу воздействий организма и сохранять при этом заданные физико-химические, конструкционные и др. свойства.

Как правило, любое инородное тело, находящееся в организме заключается в соединительнотканную капсулу. Такой исход для ортопедических имплантатов неприемлем. Исследователи модернизируют свойства внутренних фиксаторов за счет напыления инертных металлов, придания особого рельефа поверхности имплантата. Остеоинтеграция материала, использующегося для изготовления имплантата, может происходить в нескольких вариантах. Как показали исследования, можно выделить ряд типов контактов «костная ткань – имплантат». Так сплавы стали, содержащие кобальт, хром, молибден и др., находясь in vivo, покрываются соединительнотканной капсулой, что ведет за собой снижение жесткости конструкции, надежности её фиксации в организме. Титан, тантал, корундовая керамика непосредственно контактируют с костной тканью и на границе не удается обнаружить ни признаков разрушения кости, ни интеграции с материалом. Биокерамикам на основе гидроксиапатитов, биоситаллам присуща химическая связь с костью. Показано проникновение ионов различных элементов из имплантатов в ткань, что обеспечивает надежную связь с костью с одной стороны и постепенное замещение костной тканью с другой. Титан с текстурированной поверхностью, напыленный минеральными фракциями кости обладает физико-химическим контактом с костью. Проникновение кровеносных сосудов и трабекул вновь образованной костной ткани в структуру имплантата возможно, когда размеры его пор не меньше 120 мкм. Таким образом, использованию каждого имплантата с учетом его биологических свойств, должен предшествовать точный анализ показаний, исходя как из той патологии, которую он призван коррегировать, так и общего статуса конкретного больного.

Металлические имплантаты, используемые для внутреннего остеосинтеза, могут существенно замедлять ход репаративных процессов в костном органе не только благодаря своей химической природе, но и вследствие нарушения кровоснабжения в зоне перелома.  При интрамедуллярном остеосинтезе разрушается не только богато кровоснабжаемый костный мозг, но и камбиальные элементы кости в составе его стромы и эндоста, что существенно тормозит процессы репаративного остеогенеза. Длительное механическое воздействие на кость вызывает в месте контакта явления атрофии, истончения, остеопороза, что может стать причиной повторного перелома. В настоящее время разработчики  фиксирующих систем идут по пути ограничения контакта имплантата с элементами костного органа, несущего камбиальные элементы костной ткани и кровеносные сосуды.

Современные положения материаловедения гласят, что «идеальный» биоматериал для изготовления ортопедических имплантатов характеризуется рядом свойств: остеогенностью – содержит клеточные источники для остеогенеза; остеоиндукцией – инициирует  остеогенез; остеокондукцией – служит матрицей для образования новой кости в ходе репаративного остеогенеза, обладает способностью направлять её рост; остеопротекцией – заменяет кость по механическим свойствам.

Проблема костных имплантатов далека от своего полного разрешения, имеет серьезные биоматериаловедческие аспекты, требует тесного сотрудничества травматологов, химиков-технологов, остеоморфологов, специалистов в области клеточной биологии.

 

Оптимизирующие воздействия на регенерацию костной ткани

Время протекания репаративного остеогистогенеза после травмы костного органа строго детерминировано и зависит от многих причин. Оптимальным по времени является первичное костное сращение, однако происходит оно только при благоприятных условиях. Обеспечение таких условий и есть элемент влияния на скорость остеорепарации. В случае переломов, консолидирующихся через образование мультитканевого регенерата, вступают в действие иные временные константы. В арсенале травматолога имеются методы обеспечения оптимального остеогистогенеза – оптимизации сращения. Такие способы могут быть классифицированы по точке приложения на общие и местные.

К общим способам оптимизации следует отнести системное применение разнообразных анаболиков, адаптагенов, витаминов, препаратов, проявляющих активность в отношении костной ткани (остеогенон, кальцитонин лосося и т.п.). Местные мероприятия нацелены на улучшение состояния костной раны. К ним следует отнести сберегательную первичную хирургическую обработку раны (по показаниям) , точную репозицию, стабильную фиксацию, применение различных способов костной пластики и др. Так же местно возможно применять различные остеоиндуцирующие вещества, в частности КМБ . В последнее время проводится широкий спектр исследований в области клеточной и тканевой инженерии костной ткани.

К особому способу местного влияния на репаративный остеогистогенез является дозированная дистракция и компрессия. Указанные способы механического управления репаративной регенерацией используются строго по показаниям и сопряжены с длительным периодом перестройки  дистракционного регенерата.

Как правило, применение местных способов воздействия на остеорепарацию сочетают с общими, что оправдано, если учесть, что общие меры воздействия на организм при неблагоприятных местных условиях лишены смысла. Таким образом, главной целью хирургического лечения раненых и пострадавших с повреждение костей скелета можно определить, как создание благоприятных условий для реализации закономерностей репаративной регенерации костной ткани, приблизив её к биологической константе.