Военное образование в России

Лекции по военной токсикологии. Часть 1 - 2. Общая характеристика токсикокинетики и токикодинамики ОВи СДЯВ

2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИКОКИНЕТИКИ И ТОКСИКОДИНАМИКИ ОВ И СДЯВ

Основным путем поступления ОВ и СДЯВ в организм являются кож­ные покровы, органы дыхания и слизистые. Они оказывают поражающее действие при попадании на раны, ожоговые поверхности. Попадая в организм они должны преодолеть встречающиеся на пути барьеры - биологические мембраны.

Большинство ОВ хорошо всасывается через органы дыхания. В легких имеется огромная по площади (от 80 до 150 м²) альвеоляр­но-капиллярная мембрана, имеющая чрезвычайно тонкое строение. Здесь все создано для облегчения проникновения газов в кровяное русло и обратно, которое зависит от способности газов растворять­ся в жидких средах, от величины парциального давления газа, от величины легочной вентиляции, от скорости кровотока в легких и других факторов. Следует отметить, что эндотелиальные клетки лег­ких получают кислород непосредственно из воздуха и очень чувстви­тельны к гипоксии. В них проходят активные метаболические процес­сы по инактивации многих медиаторов и гормонов, поэтому для нор­мального их функционирования важны нормально протекающие процессы синтеза и инактивации биологически активных веществ в организме. По опасности резорбции ингаляционный путь можно сравнить с внут­ривенным введением веществ.

Вторым по значимости путем резорбции ОВ и СДЯВ является пер­кутанный. Кожа, как известно, состоит из эпидермиса, дермы, желе­зистых придатков. ОВ и СДЯВ проникают через отверстия потовых и сальных желез, непосредственно через эпидермис и волосяные фолли­кулы. В силу наличия в коже жиролипоидного слоя проникновение во­ды, водных растворов ОВ и СДЯВ, большинства газов из-за их низкой растворимости в жирах при обычной температуре практически исклю­чено. Через липопротеиновую мембрану кожи способны хорошо прони­кать вещества, растворяющиеся в жирах. Способствует всасыванию через кожу ее мацерация, нарушение целостности. Участки кожи, имеющие нежный тонкий эпидермис, отличаются меньшей барьерной функцией.

Энтеральный путь проникновения ОВ и СДЯВ имеет место лишь при употреблении зараженных продуктов питания и воды. Всасывание про­исходит уже в слизистой полости рта, при этом вещества не посту­пают в печень и не подвергаются значительному обезвреживанию. Многие ОВ и СДЯВ легко всасываются через слизистую желудка, осо­бенно растворимые в воде. Кишечный эпителий легко пропускает ОВ и СДЯВ, при этом процесс всасывания будет во многом зависеть от скорости кровотока во внутренних органах, растворимости в жирах, перистальтики кишечника, содержимого желудка и кишечника. Воз­действие ОВ и СДЯВ на организм в этом случае в большей мере будет зависеть от обезвреживающей функции печени.

Всосавшееся ОВ и СДЯВ через систему кровообращения попадает в различные органы и системы и проникает в ткани по законам диффу­зии, фильтрации и активного захвата клетками. Полагают, что в ор­ганизме существуют три сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная жидкость (примерно 14 л), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань. Объем, в котором распределяется ОВ и СДЯВ, зависит от его растворимости в воде и жирах. Все вещества по способности проникать в ткани можно условно распределить на три группы:

- первая - электролиты, имеющие определенный заряд и поэтому их проникающая способность через мембраны будет зависеть от вели­чины этого заряда;

- вторая - неэлектролиты, нерастворимые в жирах, не имеют за­ряда, из проницаемость во многом зависит от величины молекулы, рН среды и биологического механизма проникновения;

- третья - неэлектролиты, растворимые в жирах, обладающие большой скоростью проникновения через мембраны.

Основным препятствием для проникновения ОВ в ткани является клеточная мембрана. Толщина мембраны примерно 100 А (10 нм). Она имеет наружный и внутренний слои, состоящие из глобулярных бел­ков, скрученных в виде клубочков. Эти белки имеют большое коли­чество различных ферментных групп и сложные транспортные системы для перемещения веществ внутрь клетки. Имеются в мембране поры, выстланные белком. Молекулы белка соединены друг с другом дисуль­фидными мостиками. Промежуточные два слоя мембраны состоят из ли­пидов, связанными с белками ионными связями. Слой белка и липидов представляют подвижную систему, скользящую по отношению друг дру­га. В них то появляются, то исчезают поры, пропускающие химичес­кие вещества. Мембрана имеет снаружи отрицательный, а внутри по­ложительный заряды, что играет роль в пропуске через нее заряжен­ных веществ. Рассматривая строение мембраны, можно прийти к выво­ду, что хорошей проницаемостью обладают жирорастворимые вещества, а проникновение водорастворимых веществ во многом зависит от ве­личины их молекул и состояния транспортных систем. Однако это только схема построения мембраны клетки, так как выделяют еще несколько типов мембран с различным построением белково-липидной структуры. Но, несмотря на особенности строения различных мемб­ран, в настоящее время признаются четыре основных типа проникно­вения веществ через эти образования:

- метод простой диффузии в направлении градиента концентрации вещества. Проникновение веществ в этом случае будет зависеть от их молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ио­низации и растворимости в липидах;

- метод фильтрации через поры мембраны. Этим способом в ос­новном проникают небольшие растворимые в воде молекулы вещества;

- метод активного переноса или транспорта. Вещества перено­сятся системами белка мембран против градиента концентрации или заряда клетки;

- метод пиноцитоза, когда микроскопические инвагинации кле­точной мембраны захватывают капли жидкости, перемещают их через мембрану и в виде вакуоли транспортируют ее в нужное место клетки.

В результате распределения ОВ и СДЯВ в организме они могут равномерно накапливаться в основном в жировой ткани, нераствори­мые в воде - в соединительной, костной тканях и паренхиматозных органах. Накапливаясь в отдельных органах или тканях, ОВ и СДЯВ создают своеобразно "депо", которое при определенных условиях мо­жет вызывать рецидив отравления.

Поступившие в организм ОВ и СДЯВ претерпевают различные прев­ращения или могут выделяться в неизменном виде. В организме су­ществует неспецифическая система обезвреживания инородных соеди­нений, попавших в организм, созданная в процессе эволюции челове­ка. Попавшие в организм ОВ и СДЯВ также попадают под воздействие этой системы и теряют свои токсические свойства. Однако в процес­се отдельных химических реакций токсичность ряда ОВ и СДЯВ может и возрасти в результате так называемого летального синтеза. Мета­болические превращения происходят с помощью реакций окисления, восстановления, синтеза, протекающих в клетках эндоплазматической сети печени при участии различных ферментов, называемых микросо­мальными. Такие же превращения могут происходить под действием ферментов, расположенных в мембранах клеток, в других местах клетки и называемые немикросомальными.

Биологические процессы метаболизма, протекающие в эндоплазма­тической сети, происходят под воздействием микросомальных фермен­тов, таких как цитохром-Р-450, НАДФН₂, цитохром-С, дегидрогеназа и др.

Окислительно-восстановительные реакции, протекающие под воз­действием микросомальных ферментов, могут быть сведены к одному общему механизму - гидроксилированию и восстановлению нитро- и азотосоединений. Немикросомальное окисление и восстановление про­текает под воздействием различных оксидаз и дегидрогеназ. В ре­зультате этих процессов в молекулы веществ вносятся активные группы - -ОН, -СО. Присоединение активных групп может усилить токсические свойства метаболитов по сравнению с исходными вещест­вами (иприт, люизит). В результате окислительно-восстановительных реакций ОВ и СДЯВ превращаются в метаболиты, легче растворимые в воде и быстрее выводящиеся из организма. Они же могут вступать в дальнейшие реакции обезвреживания с присоединением к полученной активной группе гидроксильной, аминной, карбоксильной, эпоксидной групп или атома галогена, что приводит к полной утрате токсичнос­ти и выведению из организма. Эти, так называемые реакции конъюга­ции, протекают с образованием глюкуронидов (синильная кислота), эфиров серной кислоты (иприты, люизит), эфиров фосфорной кислоты, присоединением метильной группы (метилирование) -СН₃, присоедине­нием остатка уксусной кислоты (ацетилирование), соединений с глу­татионом. Многие ОВ и СДЯВ теряют свою активность в результате реакции гидролиза под воздействием эстераз (ФОВ).

Выведение метаболитов ОВ и СДЯВ из организма во многом зави­сит от процессов обезвреживания и депонирования этих веществ. В первую очередь удаляются из организма вещества, находящиеся в не­изменном виде, затем яды, имеющие менее прочные связи, затем на­ходящиеся в связанном виде с белками, липидами, углеводами. И в последнюю очередь выделяются яды, находящиеся в депо. Растворимые в воде соединения выделяются, как правило, почками без обратной резорбции в канальцах. Жирорастворимые вещества, выделяясь почка­ми, подвергаются обратной резорбции в канальцах, поэтому процесс их выделения замедляется. Через ЖКТ выделяются нерастворимые в воде соединения, некоторые яды могут выделяться слизистой полости рта. Летучие вещества выделяются в основном через органы дыхания. Это самый скорый путь выделения газов. Знание путей выделения ОВ и СДЯВ из организма дает возможность находить их или их метаболи­ты в выделяемых биосубстратах (моче, кале, слюне, крови) в целях диагностики поражений, а также использовать в ходе лечения отрав­лений, стимулируя процессы выведения ядов.

Воздействуя на организм человека, ОВ и СДЯВ в виду своих фи­зико-химических свойств, особенностей метаболизма, распределения и выделения могут оказывать местно, рефлекторное или резорбтивное действие.

Возникновение поражения на месте контакта с ОВ и СДЯВ может наблюдаться при попадании их на кожу, слизистые. При оценке био­логического действия таких веществ используются такие определе­ния, как ожог, раздражение, воспаление.

Многие ОВ и СДЯВ обладают рефлекторным действием, специфичес­ки возбуждая хеморецепторы, болевые рецепторы и другие. Рефлексы с них передаются в ЦНС и оказывают существенное влияние на дея­тельность всех органов и систем.

Подавляющее большинство ОВ и СДЯВ наряду с местным рефлектор­ным действием оказывают общее действие на организм или, так назы­ваемое, общерезорбтивное действие. Изменения в организме при этом могут носить обратимый или необратимый характер. Может нарушаться функция всех или отдельных органов и систем. При этом на формиро­вание процесса поражения будет оказывать прямое влияние яда на биологические реакции, протекающие во всех тканях, или будет обусловливаться функциональными или морфологическими изменениями в отдельных органах или тканях (гипоксии, нарушения функции по­чек, печени и т.д.).

Выяснение механизмов взаимодействия ядов и тканевых структур имеет огромное значение, так как служит основанием для разработки средств оказания медицинской помощи и профилактики отравлений. Поступившие в организм яды могут оказывать токсический эффект в результате:

1. Мембранотоксического действия, которое обусловлено наруше­нием механизмов транспортировки различных веществ через клеточные мембраны вплоть до полного разрушения последних. Повреждающий эф­фект обычно является следствием изменения структуры белков, пере­кисного окисления липидов самой мембраны. Этот механизм является основной причиной нарушения жизнедеятельности клетки при отрав­лении многими веществами (КНД, УД, хлорированными углеводородами и др.).

2. Антиферментное действие, при котором происходит нарушение окислительно-восстановительных реакций в результате выключения тех или иных ферментных систем. Ферменты очень ранимые структуры, так как обладают специфическим действием, чрезвычайно высокой би­ологической активностью. Сам фермент не подвергается изменениям, однако, на поверхности его активного центра происходят различные биохимические реакции обмена, и достаточно блокировать или видо­изменить поверхность активного центра или самого фермента, как данные реакции прекращаются. Целый ряд ОВ и СДЯВ взаимодействует с ферментными системами, блокируя или изменяя их работу. Сущест­вует три типа взаимодействия ядов с ферментами:

- конкурентное действие - яд взаимодействует с биосубстратом за активный центр фермента, имея большое сродство к нему;

- неконкурентное действие - яд взаимодействует с отдельными химическими группами фермента помимо его активного центра, изме­няя его структуру в целом и тем самым блокируя его работу;

- летальный синтез - вводимое вещество под воздействием ак­тивных центров ферментов вступает в биохимические реакции с обра­зованием более токсичного соединения, чем само вещество (иприты, люизит).

3. Мутагенное действие, при котором некоторые ОВ путем воз­действия на структуру ДНК, нарушают процесс ее редубликации и тем самым размножение и обновление клеток.

4. Антиметаболическое действие, в ходе которого некоторые яды в силу схожести по химическому строению заменяют отдельные соеди­нения в их биохимических реакциях, что приводит к выработке новых химических соединений, несвойственных данному организму, а это, в свою очередь, нарушает дальнейший ход обменных реакций в организ­ме.

5. Нарушение биоэнергетических процессов, что связано с нару­шением функционирования митохондриальной электротранспортной цепи с сопредельным фосфорилированием и накоплением энергии.