Военное образование в России

Лекции по военной токсикологии. Часть 1 - 2. ТОКСИКОКИНЕТИКА И ТОКСИКОДИНАМИКА ОТРАВЛЯЮЩИХ И СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ЯДОВИТЫХ ВЕЩЕСТВ ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

2. ТОКСИКОКИНЕТИКА И ТОКСИКОДИНАМИКА ОТРАВЛЯЮЩИХ  И СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ЯДОВИТЫХ ВЕЩЕСТВ ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ

2.1. Токсикокинетика.

2.1.1. Всасывание: основной путь поступления - ингаляцион­ный. Через органы дыхания и ЖКТ всасывается в течение нескольких секунд. Через кожу всасывается при больших концентрациях в тече­ние 15-30 минут. Усиленное потоотделение ускоряет всасывание че­рез кожу.

2.1.2. Распределение: быстро разносится кровью и распределя­ется по организму в зависимости от скорости кровообращения. В большей степени фиксируется в сердце, в головном мозгу.

2.1.3. Метаболизм: обезвреживание цианидов происходит нес­колькими путями:

- гидролиз с образованием нетоксичных соединений. Соли НСN гидролизуются с образованием цианида, который в последующем прев­ращается в тиоцианат;

- окисление с образованием циановой кислоты и в дальнейшем распад до углекислого газа;

- тиоцианатная конъюгация происходит под влиянием фермента роданазы. Реакция идет медленно, пик образования роданидов проис­ходит на 2 день после введения препарата серы; роданаза способна­детоксицировать лишь ограниченное количество цианида;

- синтез циангидринов - при присоединении к веществам, со­держащим альдегидную группу (сахара, альдегиды) с последующим окислением в ароматические кислоты и пептидные конъюгаты (гиппу­ровая кислота);

- связывание с цистеином (конъюгация) с образованием неток­сичного соединения.

2.1.4. Выделение: НСN выделяется в неизменном виде с выдыха­емым воздухом, а также в виде продуктов метаболизма с мочой. Име­ются данные о том, что она выделяется с мочой в неизменном виде. В норме в моче содержится до 6,7 мкг% в моче некурящих и до 17,4 мг% курящих людей.

2.2.Токсикодинамика.

Судебно-медицинскими экспертами было отмечено, что при от­равлениях цианидами венозная кровь имеет алую окраску и содержит столько же кислорода (до 16%) как артериальная.

Хоппе-Зейлер высказал предположение, что это связано с нару­шением окислительных процессов в тканях. Предположение было подт­верждено последующими работами Варбурга.

В настоящее время известно, что окисление представляет слож­ный ферментативный процесс. Терминальный этап его в митохондриях клетки осуществляется ферментами дегидрогеназами, конферментом которых является никотинамид-аденин-динулеотид (НАД). К ним при­соединяется водород (электроны и протоны) от повергающегося окис­лению вещества. Затем от НАД водород в виде электронов и протонов переносится на особый флавиновый фермент, конферментом которого является флавин-аденин-динуклеотид (ФАД) и далее на коэнзим Q. В последующем происходит перенос электрона и протона различными ме­ханизмами не молекулу кислорода. Перенос электронов осуществляет­ся системой ферментативных реакций окисления, так называемой сис­темой цитохромов (с,в,а). Электроны, проходя через цитохромы про­изводят изменение валентности железа, входящего в состав их не­белкового компонента - гемина. В окисленных цитохромах железо трехвалентно, а в восстановленных - двухвалентно. Присоединяя электрон, трехвалентное железо переходит в двухвалентное и наобо­рот двухвалентное железо, теряя электрон, переходит в трехвалент­ное.

Заключительный этап окислительного процесса состоит в том, что происходит соединение протона (Н⁺) с активированным кислоро­дом и образуется вода. Процесс окисления сопровождается освобож­дением энергии макроэргов (АТФ) за счет возрастания редокспотен­циала на 1,24 в. Эффективность системы энергообразования при этом составляет 50%.

Установлено, что цитохромы состоят из белка и геминовой группы, состав которой входят атомы железа и другие металлы. Ци­тохромы а,в,с,d различаются по строению геминовых групп, а цитох­ромы а,а₁,а₃; в,в₁,в₄; с,с₁ различаются по строению белковой час­ти молекул.

Цитохром а еще называют цитохромоксидазой или дыхательным ферментом Варбурга, состоит из 4 гемов а и 2 гемов а₃ и содержит 6 атомов меди. Синильная кислота реагирует в основном с гемом а₃, блокируя перенос электронов по дыхательной цепи, при этом гем а сохраняет способность переноса электронов, однако это составляет лишь 5-7% от общего объема их переноса. Таким образом, при малых концентрациях и длительном воздействии блокада нарастает медленно и сохраняется так называемое "цианрезистентное" дыхание за счет чего организм может приспособиться к снижению выработки энергии и выжить. При большой концентрации НСN блокируется сразу все гемы а₃, а также часть гемов а, что приводит к резкому прекращению вы­работки энергии и развитию клинической картины поражения. Это приводит к нарушению функций многих органов и систем и в первую очередь ЦНС. Угнетение окислительных процессов в головном мозгу на 65% представляет угрозу летального исхода. Это происходит по­тому, что ЦНС 90% всей энергии получает за счет аэробного распада глюкозы и действия дыхательной цепи.

Нарушение процессов энергообразования в синокаротидной зоне приводит к возбуждению хеморецепторов и рефлекторному возбуждению дыхательной, сердечно-сосудистой систем, рефлекторному эритроци­тозу и усилению гемопоэза.

2.2. В настоящее время известно, что НСN подавляет актив­ность около 20 различных ферментов, нарушает синтез медиаторов, снижает чувствительность рецепторов к ацетилхолину и адреналину за счет нарушения энергетического обеспечения функций мембран. Это усиливает токсическое действие цианидов, приводит к выражен­ным и длительно проявляющимся отдаленным последствиям (функцио­нальной неполноценности сердечно-сосудистой и дыхательной сис­тем), а также усложняет терапию отравлений синильной кислотой.

Особенности поражения СДЯВ ОЯД.

Характерной особенностью отдельных СДЯВ ОЯД является резко выраженное раздражающее действие на слизистые глаз и дыхательных путей. Малые концентрации вызывают слезотечение, светобоязнь, раздражение носоглотки, гортани, трахеи. В тяжелых случаях разви­ваются фаринго-ларингит, трахеит, бронхит, пневмония и токсичес­кий отек легких. Механизм токсического действия изложен при изу­чении ОВ и СДЯВ РД. Заканчивая рассмотрение механизмов токсичес­кого действия цианидов, необходимо коротко сказать о механизмах антидотного лечения поражений.

1. Создание конкуренции в организме железу цитохромоксидазы переводом части железа гемоглобина (до 30%) в окисленную (3-ва­лентную) форму с помощью нитритов, антициана.

2. Связывание свободной НСN с альдегидными группами путем повышения их концентрации в крови после введения глюкозы.

3. Усиление процессов образования роданистых соединений за счет повышения концентрации серы в крови после введения гипосуль­фита.

4. Связывание иона НСN металлами при введении их в кровь (кобальт-витамин В₁₂).

5. При воздействии СДЯВ ОЯД, обладающих раздражающим дейс­твием, использование медикаментозных средств, направленных на снятие синдрома раздражения и профилактику ТОЛ.